Mediante la aplicación de modificaciones en el fuselaje, permite configuraciones de cabina flexibles para hasta 240 pasajeros. Turkish Airlines, con base en Estambul, operará la aeronave con 20 asientos en clase ejecutiva y 162 en clase económica.

En comparación con el A321 anterior, las modificaciones más visibles son una nueva sección trasera y una configuración ajustada de las puertas centrales, donde se quitan las puertas situadas adelante de las alas y se introducen nuevas salidas de emergencia de sobrecarga en la sección central. El A321neo con configuración Cabin Flex es hoy una opción y se convertirá en estándar para todos los A321neos alrededor desde 2020.

El A321neo con configuración Cabin Flex también es la base para la variante de mayor alcance A321LR, con un MTOW incrementado (peso máximo de despegue) de 97 toneladas y un tercer tanque de combustible debajo del piso principal que permite a las aerolíneas aumentar su alcance a 4.000 millas náuticas para vuelos intercontinentales.

Con más de 1.900 pedidos hasta la fecha, el Airbus A321neo ofrece una reducción en el consumo de combustible de al menos 15% por asiento en relación a la generación anterior del modelo.